脂質體質量控制的重要性與常規藥物劑型(如?分?注射溶液)不同,脂質體中裝載的***性分?在全?給藥后(如靜脈注射)轉運到腫瘤細胞的過程更為復雜主要經歷以下?個步驟:(1)從?管內間隙外滲到組織間質:脂質體通過擴散和/或對流穿越**?管壁不連續的內?連接點(100nm-2μm)進?**間質。同時?部分脂質體被MPS從體循環中***,特別是對于?尺?(>200nm、疏?和帶電顆粒表?(帶負電荷或正電荷)的顆粒。(2)通過擴散和對流進?間質運輸,以接近單個腫瘤細胞。利?主動靶向對脂質體進?表?修飾將克服顆粒在細胞外基質(ECM)中擴散的物理阻?,因為顆粒上的靶向配體與腫瘤細胞表?的受體之間產?了更?的親和?(3)通過?特異性或特異性結合的?式附著于細胞膜(4)通過內吞作?、膜融合或擴散進?細胞。內吞作?的途徑取決于顆粒??即??為200nm,500nm的顆粒為?格蛋?介導的內吞作?和?泡介導的內吞作?,?胞吞作?可達5μm。(5)細胞內轉運和藥物釋放。基于脂質體的這種運輸過程由于循環脂質體顆粒?法穿過?臟?管的連續內?連接,與傳統的阿霉素給藥相?,Doxil明顯降低了?臟毒性。與常規藥物相?DaunoXome可使多柔?星的**遞送量增加約10倍,并在體內提供持續釋放。主動藥物裝載?法,也稱為遠程藥物裝載?法,涉及在空脂質體產?后裝載藥物制劑。貴州脂質體載藥siRNA
脂質體的粒徑和粒徑分布脂質體的整個藥代動?學過程,如全?循環和MPS***、外滲到組織間質、細胞外基質間質運輸以及細胞攝取和細胞內運輸,都是依賴于尺?的。粒徑<200nm的顆粒可降低?清蛋?的調理作?,降低MPS的***率。在????病模型中,對于Myocet來說,較?的脂質體具有更?的抗**功效和增加的平均?存時間。粒徑為2.0-3.5μm的Mepact可促使單核細胞/巨噬細胞吞噬,觸發*****的免疫調節作?。Singh等?發現,含有不同顆粒??的佐劑脂質體(ArmyLiposomeFormulation,ALF)的疫苗會產?不同的免疫反應,即樹突狀細胞更有效地攝取10-200nm范圍內的?顆粒,?其他免疫細胞,如巨噬細胞,則傾向于吞噬?顆粒。Niu等?研究了?服給藥的胰島素負載脂質體,發現直徑為150nm和400nm的脂質體表現出較慢且持續時間?達24?時的降糖作?,?粒徑約為80nm和2μm的脂質體則分別表現出短暫且?藥理作?。文獻表明,對于*****的脂質體來說,小于200nm的脂質囊泡大小可以從物理肝臟篩選過程中逃逸。根據肝竇的大小,需要小于150nm的囊泡才能通過高滲透性的**血管穿透到惡性組織中。因此,它是由增強的滲透率(EPR)效應控制的,這有助于脂質體通過被動靶向在**中積累。貴州脂質體載藥siRNA脂質體制備方法:超聲破碎和擠壓技術。
脂質體靶向遞送中**核靶向功能已知**具有核靶向功能。為了增強質粒DNA的核轉運,**與PAMAM樹狀大分子偶聯,與DOPE(1:1)混合形成脂質體。與聚亞胺相比,PAMAM-**/DOPE陽離子脂質體增強了HEK293細胞中質粒DNA的表達,并顯示出較低的細胞毒性(m.w.25,000)。總的來說,靶向配體的修飾可以幫助實現特異性靶向,避免非特異性分布到肝臟和其他組織。然而,從商業化的角度來看,配體定制技術仍然面臨許多障礙,包括需要更流線型的制造工藝和改進的質量控制。
脂質體用于**的***LNPs在藥物遞送中的比較大單一應用是*****,因為LNPs包被抗**藥物比游離藥物具有更好的生物利用度和選擇性。脂質納米載體降低了***藥物對正常組織的毒性,增加了疏水藥物的水溶性,延長了藥物停留時間,改善了對藥物釋放的控制。LNPs還通過增強通透性和滯留性(EPR)效應提高*****的療效。**中快速但有缺陷的血管生成導致血管具有大開孔(>100nm大小),LNP可以很容易地通過。因此,**血管對LNPs的滲透性更強,允許它們在靜脈注射時選擇性地在**中積累。此外,****能失調的淋巴引流降低了LNPs離開**的速度,從而提高了它們的保留。由于EPR效應,LNPs在**中的積累允許納米顆粒選擇性地在腫瘤細胞附近釋放抗**藥物。Doxil是**早獲批的***納米制劑,也是**早獲批的脂質體藥物。該制劑旨在改善蒽環類藥物阿霉素的藥代動力學和生物分布,阿霉素是一種***藥物***劑,但對心臟有毒。Doxil利用EPR,使用空間穩定的納米顆粒(~100nm)來延長人血漿中的循環時間,同時降低阿霉素的心臟毒性。它被開發為靜脈注射藥物,用于***晚期卵巢*、多發性骨髓瘤和hiv相關的卡波西肉瘤。用于Doxil的LNPs由氫化大豆磷脂酰膽堿膽固醇和dspe-peg2000組成。脂質體根據室室結構和層狀結構可分為單層囊泡(ULVs)、寡層囊泡(OLVs)、多層囊泡(MLV)和多泡脂質體(MVLs)。
脂質體配方中脂類的毒性由于LNPs主要由天然脂質組成,它們被認為是無藥理活性和毒性**小的。然而,在某些情況下,LNP并非免疫惰性,而LNP成分是可能對人體細胞有毒的非天然化合物。例如,雖然陽離子脂質作為遞送脆弱化合物(如核酸)的載體提供了巨大的希望,但一些陽離子脂質會引起細胞毒性。在某些情況下,陽離子脂質會減少細胞中的有絲分裂,在細胞的細胞質中形成液泡,并對關鍵的細胞蛋白如蛋白激酶c造成有害影響陽離子脂質的細胞毒性取決于它們的結構親水頭基團;具有季銨頭基的兩親化合物比具有叔胺頭基的兩親化合物毒性更大。疏水鏈對脂質毒性的影響還沒有得到很好的研究,阻礙了低毒性脂質的設計。脂質分子的疏水部分強烈調節其相行為及其對LNP的有用性,但某些脂質相的存在也與膜損傷和細胞毒性有關。PEG-脂質偶聯物也可能引起意想不到的毒性,而已知含有PEG-脂質偶聯物的LNPs與免疫細胞相互作用,產生針對某些聚乙二醇化脂質的不想要的抗體。?油磷脂(GP)、鞘磷脂(SM)和膽固醇(Chol)是市場上脂質體產品中使?的基本成分。貴州脂質體載藥siRNA
將熒光標記引入載藥脂質體的作用有熒光標記的定位和跟蹤,藥物釋放的實時監測。貴州脂質體載藥siRNA
陰離子脂體由帶負電荷的脂質組成,如磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸和磷脂酸,由于它們被巨噬細胞攝取,循環時間縮短。帶負電的小脂質體比其對應的中性和帶正電的脂質體被***得更快。此外,在帶負電荷的小脂質體中觀察到一種雙相***模式。 另一方面, 與中性和帶正電的脂質體相比, 血液單核細胞和肺在帶負電的大脂質體的攝取中起主要作用。表面修飾的脂質體(攜帶配體)比天然脂質體更容易被***。 然而, 脂質體通過摻入膽固醇可在一定程度上減少肝臟對脂質體的攝取, 這可能會使磷脂包裝轉變為更堅硬有序的膜。貴州脂質體載藥siRNA